Helicobacter Pylori. Часть 2{0}

Продолжение.
Helicobacter Pylori, часть 1
Рак и СПИД
Профилактика и подготовка к терапии
Заболевания вызванные паразитами
Симптомы наличия паразитов в организме
Паразиты – кто они?
Начало.

Интересно, а можно ли говорить об эпидемии? Не секрет, что язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки распространены довольно широко. Примерно 8% жителей Западной Европы и Америки хотя бы раз в жизни обращаются к врачу с такой проблемой. У этих заболеваний, как сегодня считает большинство ученых, есть возбудитель, которым инфицировано около одной трети населения западного мира. А это значит, что мы имеем дело с эпидемией. Пути передачи инфекции не совсем ясны, но не вызывает сомнений, что антисанитария и высокая плотность населения очень способствуют ее распространению. Чем хуже условия жизни, тем больше носителей Helicobacter Pylori: в странах Восточной Европы их число достигает 70-80% (в России 85%), а африканцы и жители некоторых стран Центральной и Южной Америки и вовсе инфицированы практически поголовно. Более того, если в развитых странах Helicobacter Pylori в желудке ребенка до 10 лет – случай исключительно редкий, то в развивающихся странах ее обнаруживают у 70% детей этого возраста. Кстати, именно с улучшением условий жизни, а стало быть и уменьшения количества инфицированных, медики связывают сейчас то обстоятельство, что смертность от рака желудка в США уже полвека идет на убыль. В 30-е годы злокачественное перерождение тканей желудка было в стране главной причиной смертности от рака, а к 80-м годам число таких случаев уменьшилось в 6-7 раз, и теперь этот вид патологии находится почти в самом конце списка причин, уносящих жизни американцев. В том, что количество инфицированных многократно превышает количество заболевших, противоречия на самом деле нет. Аналогичная ситуация и с туберкулезом: вспомните, у скольких людей проба Манту оказывалась положительной, но человек не заболевал! Симптомы туберкулеза проявляются только у 10% носителей палочки Коха (+ реакция). Взаимоотношения человека с Helicobacter Pylori столь же неоднозначны. Конечно, если ее нет, мы в значительной мере застрахованы от гастритов и язв, а вот если нам не повезло и мы инфицированы – многое будет зависеть и от особенностей самого организма, от условий жизни человека и от того, какой именно штамм бактерии поселился в желудке.Определить, присутствует ли Helicobacter Pylori в желудке, и в каком количестве, теперь стало совсем просто. Для этого теперь не надо делать малоприятную биопсию, что очень важно для диагностики бактерии у детей. Для этой цели используют уреазный дыхательный тест (УДТ), который основан на способности бактерии синтезировать фермент уреазу о чем упоминалось ранее. Тест состоит в следующем: пациенту предлагается выдохнуть в пробирку воздух после кратковременной задержки дыхания. Пробирку после выдоха сразу закупоривают. Затем он выпивает слабый раствор мочевины, обогащенной природным нерадиоактивным изотопом углерода 13С (концентрацию подбирают из расчета 1 мг на 1 кг веса пациента) и через полчаса выдыхает вновь в другую пробирку. Уреаза разлагает мочевину, как упоминалось ранее, до углекислого газа и аммиака. СО2 – углекислый газ – попадает в кровь и затем выводится из организма через легкие. Присутствие избыточного изотопа углерода 13С в выдохе, а значит и наличие бактерии Helicobacter Pylori в желудке, можно определить по результатам изотопного анализа двух проб газа до и после приема мочевины на масс-спектрометре. УДТ абсолютно безвреден и исключает перенос инфекции от врача к пациенту. Тест позволяет определить и степень инфицированности. В 1998 году Маастрихтским соглашением дыхательный тест был признан «золотым стандартом» в диагностике Helicobacter Pylori. Международная ассоциация гастроэнтерологов рекомендовала широко внедрять УДТ-диагностику в практику. В ответ на потребности диагностов-гастроэнтерологов компания ThermoFinniganMAT, которая более пятидесяти лет назад впервые в мире начала серийное производство масс-спектрометров, разработала прибор BreathMAT Plus, который благодаря своим уникальным параметрам: правильности анализа и воспроизводимости результатов, уже применяют во многих клиниках не только для диагностики этой зловещей бактерии, но и для исследования углеводородного метаболизма, аминокислотного метаболизма, жировой малабсорбции, лактационной активности, окисления жирных кислот, энзимной функция печени, энергопотребления организма, эвакуационной способности кишечника.

Прибор в автоматическом режиме обрабатывает 200 проб, при этом на анализ одной пробы уходит всего 3 минуты. По результатам анализа и с учетом клиники заболевания врач назначает пациенту антихеликобактерную терапию или, другими словами, эрадикацию. Как бороться с бактериями, мы давно уже знаем и применяем антибиотики где надо и где не надо. Helicobacter Pylori – не исключение, эти вещества позволяют уничтожить и ее. Более того, поскольку микроорганизм селится в желудке, нам не нужно ломать голову над тем, как доставить антибиотик к месту назначения: проглотил таблетку и – дело сделано. Проблему создает сам желудок с его слизистой оболочкой и кислой средой – в этих условиях большинство антибиотиков работает плохо, а слизь не позволяет молекулам вещества добраться до паразита. Обычно врачи рекомендуют многокомпонентные схемы антибиотиков (например, метронидазол и тетрациклин) с соединениями висмута. При полной эрадикации бактерии рецидивов язвенной болезни не бывает, чего нельзя было гарантировать, когда язву лечили веществами, подавляющими секрецию желудочного сока. Эрадикация бактерии у людей практически здоровых приводит к тому, что возможность заболеваниями этими недугами резко снижается. Сейчас имеются все необходимые условия, чтобы развернуть во многочисленных диагностических центрах страны эти приборы, а простота обслуживания и эксплуатации делает их незаменимым подспорьем в борьбе против этой зловещей бактерии.

Рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori. H. pylori и патология человека
Патологические состояния

Хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Рак желудка
MALT лимфома
Связь с инфекцией H. Pylori Установлена

Неязвенная диспепсия
Болезнь Менетрие
Ишемическая болезнь сердца Задержка роста детей
Связь с инфекцией H. Pylori Вероятна

Гастроэзофагоеюнальная рефлюксная болезнь
Гастродуоденальные изъязвления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
Связь с инфекцией H. Pylori Спорна

Методы обнаружения:
1. Бактериологический: посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду.
2. Морфологические:
— гистологический «золотой стандарт» диагностики H. pylori: окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину – Стари, Генте;
— цитологический: окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе, Граму.
3. Дыхательный: определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С, которые выделяются в результате расщепления в желудке больного меченной мочевины под действием уреазы бактерии H. pylori.
4. Уреазный: определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор.

Тройная терапия на основе препаратов висмута
Препарат висмута (Антибактериальные препараты)
Коллоидный субцитрат висмута или субсалицилат висмута или галлат висмута по 120 мг 4 раза в день(в пересчете на окись вимута) + тетрациклин по 500 мг 4 раза в день +
Метронидазол 250 мг 4 раза в день или тинидазол по 250 мг 4 раза в день
Продолжительность лечения – 7 дней
Соли висмута угнетают H. pylori in vitro
Соль висмута MIC90, нг/л
Висмута субцитрат 4 — 32
Висмута субсалицилат 64
Ранитидин-висмут-цитрат 16
Висмута субгаллат 32
Висмута субнитрат > 128
Применение антибактериальных лекарственных препаратов резко снижает количество H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке. Поэтому сразу после окончания эрадикационного лечения даже в случае его неудачи H. pylori не обнаруживается. Ложноотрицательные результаты обусловлены тем, что H. pylori может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах слизистой оболочки или находится там в таких незначительных количествах, которые не воспринимаются диагностическими методами (морфологический, уреазный). С уменьшением количества H. pylori связаны сложности его обнаружения после монотерапии висмут-содержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использованными по другим показаниям (например, аугментин по поводу ангины, фурадонин по поводу цистита и др.).

Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток
Ингибиторы протонной помпы + Антибактериальные препараты:
Омепразол по 20 мг 2 раза в день или пантопразол по 40 мг 2 раз в день или Лансопразол по 30 мг 2 раза в день +
Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день + метронидазол по 400 мг 3 раза в день
Или Амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день
Или Амоксициллин по 500 мг 3 раза в день + Метронидазол по 400 мг 3 раза в день
Продолжительность лечения — 7 дней

Квадротерапия
Блокаторы протонной помпы + Препарат висмута + Антибактериальные препараты:
Омепразол по 20 мг 2 раза в день или Пантопразол по 40 мг 2 раза в день или Лансопразол по 30 мг 2 раза день +
Коллоидный субцитрат висмута или Субсалицилат висмута или Галлат висмута по 120 мг 4 раза в день +
Тетрациклин по 500 мг 4 раза в день или Метронидазол по 250 мг 4 раза в день или Тинидазол по 250 мг 4 раза в день
Продолжительность лечения — 7 дней

Важно отметить, что применение любых ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) в силу особенностей адаптации H. pylori к определенным значениям рН приводит к перераспределению H. pylori по слизистой оболочке: бактерии элиминируются из антрального отдела и в большем количестве обнаруживаются в теле желудка. Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит и к уменьшению общего количества бактерий H. pylori. Таким образом, если проводить исследование на H. pylori во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела [4]. Известен факт ложноотрицательной диагностики H. pylori после лечения омепразолом и с помощью дыхательного теста, для которого не требуется биопсия.

Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата
Ранитидин-висмут-цитрат 400 мг 2 раза в день + тетрациклин по 500 мг 4 раза в день + Метронидазол по 250 мг 4 раза в день (14 дней)
Ранитидин-висмут-цитрат 400 мг 2 раза в день + кларитромицин по 500 мг 2 раза в день (14 дней)
Ранитидин-висмут-цитрат 400 мг 2 раза в день + кларитромицин по 250 мг 2 раза в день + метронидазол по 500 мг 2 раза в день (7 дней)
Контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода.

Правила диагностики эрадикации следующие:
1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 – 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.
Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.

Наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются как минимум трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 — 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29-92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50-70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.

Эрадикационная терапия – это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче – эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.

Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать по поводу инфекции H. pylori. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Дело в том, что соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н. рylori к эпителиальным клеткам желудка. Для солей висмута определены минимальные концентрации, ингибирующие Н. рylori (MIC) (табл. 4).

В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибитором протонной помпы (табл. 5). Благодаря своим особенностям ингибиторы протонного насоса являются незаменимыми в антихеликобактерном лечении. В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к подавлению Н. pylori (при исследовании биоптатов антрального отдела сразу после курса антисекреторной терапии ингибитором протонного насоса бактерию часто не обнаруживали). Как уже было описано, использование омепразола приводит к перераспределению микроорганизма в слизистой оболочке желудка: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н. pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы – к суммарному повышению рН, до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. Таким образом, Н. pylori является толерантным к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды «нейтрофилом». При использовании ингибиторов протонного насоса бактерии приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. в тело желудка из антрального отдела.

Самые мощные из известных на сегодняшний день антисекреторных препаратов – ингибиторы протонной помпы – не только угнетают Н. pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н+, К+-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке

Однако антихеликобактерный эффект ингибиторов протонного насоса объясняется не только подавлением секреции. Эти препараты обладают специфической, присущей только этому классу препаратов способностью подавлять H. pylori in vitro и, вероятно, in vivo. Имеются данные, свидетельствующие о том, что они угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. Подавление уреазной активности микроорганизма не так давно показано не только in vitro, но и в клинических экспериментах. Все производные бензимидазола – омепразол, пантопразол, лансопразол – приводят к одинаковому перераспределению бактерии в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирующие концентрации каждого из этих препаратов). Таким образом, антихеликобактерный эффект — это свойство ингибиторов протонного насоса как класса лекарственных препаратов.

Квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Ее эффективность в отношении H. pylori оценивается как максимальная (табл. 6). Комбинацию четырех лекарственных препаратов целесобразно использовать как лечение «второй линии», после неудачи первого эрадикационного курса, или в особых случаях (например, при лечении MALTомы желудка.)

Новая формула – ранитидин-висмут-цитрат – представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н2-рецепторов гистамина и соли висмута, за счет особого синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства ранитидин-висмут-цитрата позволяют комбинировать его только с одним антибиотиком – кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно (табл. 7).

Значительно снижает успешность эрадикационной терапии развитие резистентности H. pylori к антибиотикам. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента. К сожалению, ситуация с метронидазолом в России может быть описана именно таким образом. По данным Л. В. Кудрявцевой, доложенным на III Российской гастроэнтерологической неделе (1997), первичная резистентность H. pylori к метронидазолу обнаруживается в 30% случаев, при повторном курсе метронидазола бактерия устойчива к нему практически в 100% случаев. Самой серьезной и наиболее частой ошибкой в назначении антибактериальных препаратов при язвенной болезни является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, денолом или в качестве монотерапии.

Репаративные свойства метронидазола, если они и есть, настолько слабы, что при использовании современных ингибиторов Н2-рецепторов гистамина или протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за 2 нед, рассчитывать на них просто бессмысленно. А вот устойчивость H. pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникает неизбежно.

Именно в связи с проблемой резистентности выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию*. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
Распространенной ошибкой является уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача по эрадикации инфекции H. pylori. В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н2-рецепторов гистамина (табл. 8). К сожалению, встречается даже «поэтапное» назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приема кларитромицина. Итог один – эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов H. pylori возрастает.

Таким образом, лишь строгое соблюдение отработанных схем терапии (вид лекарственных препаратов, их сочетание, дозы и продолжительность лечения) дает возможность добиться эрадикации H. pylori у большинства пациентов.

Материал опубликован: 31.03.2016